중요성 탈유비퀴틴화효소(DUB)는 유비퀴틴의 C-말단 카르복실기와 리신 사이의 이소펩타이드 결합을 가수분해하는 특수 단백질 분해효소 계열입니다. DUB는 수많은 세포 과정에 관여하며, 많은 DUB가 매력적인 약물 표적입니다. 그러나 DUB 활성 부위의 높은 상동성 때문에 선택적인 정위 저해제를 개발하는 것은 어렵습니다. 촉매 도메인 외부의 덜 보존된 영역을 인식하는 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)를 이용한 표적 단백질 분해는 특정 DUB를 선택적으로 억제하는 매력적인 대안 전략입니다. 이러한 리간드는 효소의 촉매 활성을 차단하지 못할 수 있으며, 자가 탈유비퀴틴화로 인해 DUB가 이러한 유형의 PROTAC에 대한 기질로서 본질적으로 부적합할 수 있다는 우려가 제기됩니다. 활성 부위 외부에 결합하는 약물 유사 리간드는 매우 드물기 때문에 이 문제를 간단하게 해결하기는 어렵습니다. 본 연구에서는 PROTAC을 이용하여 DUB의 분해성을 평가하는 일반적인 화학 유전학적 워크플로우를 확립했습니다. 데이터에 따르면 일부 DUB는 쉽게 분해되는 반면, 일부는 그렇지 않습니다. 특히, 다양한 암과 알츠하이머병에서 유망한 약물 표적인 USP11은 빠르게 분해되는 반면, 그 유사체인 USP4와 USP15는 자가 탈유비퀴틴화를 통해 분해에 저항하는 것으로 나타났습니다. 하이라이트 • USP11은 비저해성 PROTAC에 의해 쉽게 분해됩니다. • USP4와 USP15는 자가 탈유비퀴틴화를 통한 분해에 저항성을 나타냅니다. • UCHL1은 본질적으로 프로테아좀 기질로서 적합하지 않다. 요약 인간 프로테옴에 존재하는 약 100개의 탈유비퀴틴화효소(DUB)의 활성 부위가 높은 상동성을 보여 선택적 DUB 억제제 개발이 어렵습니다. 보다 손쉬운 방법으로 촉매 도메인 외부의 상동성이 낮은 부위에 결합하는 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 또는 분자 접착제를 개발하는 것이 있습니다. 그러나 이는 자가 탈유비퀴틴화로 인해 DUB가 이러한 방식의 기질로 적합하지 않을 수 있다는 우려를 낳습니다. 본 연구에서는 이러한 문제를 평가하기 위한 화학 유전학 시스템을 개발했습니다. 연구 결과, 일부 DUB는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 쉽게 분해되는 반면, 일부는 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. 후자에 속하는 DUB 중 일부는 자가 탈유비퀴틴화를 통한 분해에 저항성을 보였고, 일부는 단순히 프로테아좀 기질로 적합하지 않았습니다. 스포츠중계 토토갤 블랙티비 블랙티비 블랙티비 블랙티비 블랙티비 무료 스포츠중계 스포츠중계사이트제작 스포츠중계 스포츠중계 스포츠중계 마니라클락에이전시 창원베트남노래방 포항출장마사지 포항출장마사지 인계동 스웨디시 인계동 스웨디시 다산휴대폰성지 이문동 휴대폰성지 인계동 스웨디시 인계동 스웨디시 천안다국적노래방 영덕대게 맛집 급전 소액급전 서면노래방 서면가라오케 서면가라오케 강남 하이퍼블릭 강남 하퍼 스포츠중계제작 스포츠중계api 스포츠중계솔루션 스포츠중계api 스포츠중계 커뮤니티 제작 스포츠중계api